青蒿素出現抗藥性瘧疾還會卷土重來嗎？專家解讀

　　青蒿素出現抗藥性 瘧疾還會卷土重來嗎？

　　很多中國人是因為屠呦呦才知道了青蒿素，但屠呦呦昨天在瑞典發表演說時特別提到的“青蒿素抗藥性”問題，讓不少人擔心起來——這藥才發揮了這么大作用，轉眼就要失效了？瘧疾陰云難道又要重新籠罩世界？

　　此前已經報道，廣東已經發展出從科研到臨床、從生產到推廣的青蒿素一條龍產業，因此，在探討青蒿素抗藥性問題上，廣東專家也有足夠的發言權。他們告訴羊城晚報記者，目前國際上對青蒿素抗藥性的研究仍沒有定論，從臨床實踐來看，青蒿素復方仍是最安全有效的抗瘧藥物。

　　歷史

　　短暫輝煌過的氯喹和奎寧

　　從科學定義來說，通常說一種藥物耐藥性（抗藥性）的出現意味著所推薦的某種藥物在治療某病中療效明顯下降或不再有效。由李國橋領銜編著的書籍《青蒿素類抗虐藥》于今年9月出版，他在書中提到，目前在柬埔寨、泰國和越南某些地區已經有青蒿素耐藥性的報道。這些青蒿素耐藥性是指瘧原蟲清除時間變慢和28天內出現復燃。在這些原蟲清除時間變慢和原蟲復燃的報道中，當其他原因已經被排除后，青蒿素耐藥性被認為是其原因。

　　而耐藥性幾乎是所有抗菌藥物都繞不過的一道難關。比如二戰時期開始用來抗瘧的特效藥氯喹，到上世紀五十年代就開始出現抗藥性病人。在越南，從1991-1992年開始，由于惡性瘧對氯喹的抗藥性，加之全國經濟開發，人口流動大增而導致瘧疾暴發流行，每年因瘧疾死亡達4000-5000人。青蒿素的發現當時也是因為迫于當時惡性瘧原蟲對氯喹產生了全球性的耐藥性。

　　另一種特效藥奎寧也基本退出了歷史舞臺，不過它不是因為抗藥性，而是其治療的安全低毒和快速程度遠不如青蒿素，因此只是短暫過渡，就已基本不再使用。

　　宿命

　　瘧原蟲也會發生基因突變？

　　屠呦呦在演說中提到，在大湄公河地區，如：柬埔寨、老撾、緬甸、泰國、越南，惡性瘧原蟲已經出現對于青蒿素的抗藥性。在柬埔寨、泰國邊境的許多地區，惡性瘧原蟲已經對絕大多數抗瘧藥產生抗藥性。

　　珠江學者、廣州中醫藥大學特聘教授宋健平曾在東南亞抗瘧多年，并因為主持在非洲科摩羅的快速清除瘧疾項目而成為重要抗瘧專家。他告訴羊城晚報記者，柬泰邊境出現青蒿素抗藥性的問題，非常值得關注。到底是什么導致了這一地區的青蒿素治療效果下降？他們研究發現，這個地區的瘧原蟲非常特殊，和別的地區不一樣。

　　廣州中醫藥大學和美國國內衛生研究院在2005-2009年合作，在柬埔寨的菩薩省對柬泰邊境的惡性瘧原蟲基因多態性進行了研究，發現這里的惡性瘧原蟲和中國的惡性瘧原蟲基因多態性不同，甚至和柬埔寨中部、東部的瘧原蟲基因都不同。柬泰邊境在柬埔寨的西北部，這里的惡性瘧原蟲對青蒿素的敏感性存在個體上的差異，比如原蟲在人體內轉移的時間，有更多的幾率比較長。相關的研究成果于2010年已經在《自然》雜志上發表。

　　這種現象也引起了世衛組織和西方學術界的高度重視，2008年左右，牛津大學等大學科研機構成立了研究組，開始在柬泰邊境也進行相關研究，科學家發現，有一種被命名為“K13”的基因可能是導致這種瘧原蟲產生青蒿素抗藥性的原因。

　　爭議

　　是否存在“抗青蒿素”基因缺乏數據支持

　　宋健平對“K13”的說法持保留態度，“實際上，K13是否存在、以及是否就是部分病人治療效果不佳的原因，目前其實沒有足夠的臨床數據，仍然需要進一步研究。”宋健平說。

　　李國橋具體研究了提出這種說法的科研過程，2009年10月，Dondorp等在《新英格蘭醫學雜志》發表文章稱：通過在柬埔寨西部及泰國西北部隨機選取兩個地區，對照這兩個地區普通惡性瘧的治療效果，各自觀察了40名患者。發現柬埔寨西部地區惡性瘧對青蒿琥酯的體內敏感性降低。對此李國橋及其團隊認為，柬埔寨西部地區的原蟲清除時間顯著慢于泰國西北部地區，外國專家認為這是抗藥性的表現，但他們認為這只能表明兩地瘧原蟲在人體內對青蒿素的敏感性不同，加上該兩組患者年齡不同、免疫力不同有關。

　　特性

　　不易產生抗藥性的先天優勢

　　即便這種基因真的存在，事實證明，目前也僅發現在東南亞部分地區，而這些地區的瘧疾疫情已得到基本控制，不再是瘧疾高發區。而在瘧疾疫情最為嚴重的非洲，這一現象幾乎不存在。

　　早在1985-1992年，中國軍事醫學科學院微生物流行病研究所李國福、時云林、焦岫卿等就已經開展了關于青蒿素抗藥性的體內研究，他們做了6種抗瘧藥（青蒿素、蒿甲醚、氯喹、本芴醇、萘釀喹和蒿甲醚-本芴醇復方）的抗藥性原蟲株在小白鼠的培育試驗，經過20-30代培育（每代培育7天），都先后出現抗藥性。其結果顯示，短半衰期藥青蒿素和蒿甲醚培育了200代，抗藥性指數一直保持在10左右，即僅有輕度抗藥性；但其他長半衰期藥則顯著不同，氯喹培育30代后，抗性指數就達到80，以后一直維持在100左右，其中抗性指數維持最高者為本芴醇，一直在400左右，顯然，抗性指數高的藥物，臨床上就已經沒有太多實際效果了，而青蒿素復方藥物目前的治愈率都高達95%以上。

　　開方

　　規范足量用藥可延緩抗藥性

　　除了攜帶宿命的基因，抗藥性還會通過哪些原因產生？專家告訴記者，不足量、不規范的服藥，導致血液中青蒿素含量低度存在，不足以殺死瘧原蟲，卻使它逐步“適應”了青蒿素，敏感性下降，耐受性升高，這就導致產生耐藥性。這種不足量、不規范的用藥在很多地區普遍存在。“瘧疾泛濫的地區往往都是經濟落后地區，人們連吃飽飯都難，更不用說買藥，”李國橋說，“在缺乏慈善組織和政府免費發藥的地方，一盒抗瘧藥物的價格可能會花掉他們一個月的收入！所以，一家人只買一盒藥，大人孩子分著吃的情況非常普遍，吃下去感覺好一些了，就不舍得再吃，結果過幾天肯定復發。”

　　這種隨意不規范的服藥方式與目前國內普遍存在的濫用抗生素非常類似，而國內的情況并不是因為吃不起藥，而是由于缺乏常識“自作主張”，自行買藥，癥狀一緩解就停止服藥，最終導致殘存的細菌在低濃度的藥物環境中逐漸“升級”，產生抗藥性。

　　宋健平告訴記者，這種抗藥性的產生是可防可控的，防止特別是延緩青蒿素抗性最關鍵的，是要盡快清除人體內的瘧原蟲，減少瘧原蟲與藥物接觸的次數，尤其是低血藥濃度與瘧原蟲共處的時間。

　　廣東抗擊瘧疾臨床專家李國橋解讀屠呦呦提到的“青蒿素抗藥性”問題，認為——

　　理性看待青蒿素抗藥性 既不恐慌也不盲目樂觀

　　7日，應諾貝爾獎委員會邀請，獲得2015年生理醫學諾貝爾獎的中國科學家屠呦呦，在瑞典卡羅林斯卡醫學院進行了《青蒿素的發現：傳統中醫獻給世界的禮物》的主題演講。

　　屠呦呦在演講中特別提到，如今在大湄公河流域，青蒿素的抗藥性已經產生，人類對抗瘧疾依舊任重道遠，“為保護ACT（使用青蒿素為基礎用以治療瘧疾的聯合療法）對于惡性瘧疾的有效性，希望全球抗虐工作者認真執行WHO遏制青蒿素抗藥性的全球計劃。”

　　瘧疾作為世界三大疾病之一，致死率和致死速度都是驚人的，雖然世界上大部分地區已經基本消滅瘧疾疫情，但在非洲，每年仍有超過300萬人死于瘧疾。在中國南方地區，上了年紀的人都還留有瘧疾的心理陰影。那么，青蒿素作為目前最好的抗瘧特效藥，一旦如屠呦呦所說出現抗藥性，是否意味著瘧疾有可能重新肆虐全球？

　　為此記者采訪了我國青蒿素類藥臨床研究主持人、廣州中醫藥大學首席教授李國橋。80歲的李國橋于1974年首先證實青蒿素治療惡性瘧疾的速效低毒作用，先后研制了5個青蒿素類復方，他為抗擊瘧疾在海南、東南亞多國以及非洲奮戰了40多年，直到今年仍往返于非洲和廣州兩地，在青蒿素藥物的臨床應用上，他是當之無愧的國內權威。

　　李國橋告訴羊記者：“青蒿素的厲害就在于，比原來的藥物快速、低毒，快到什么程度？2個小時就能讓瘧原蟲停止發育，馬上退燒，死亡率大大降低。而且毒性很低，我自己曾經連續吃過兩三年。更重要的是，它的抗藥性很低，中科院實驗室培養了200代，抗性指數只有10左右，而別的藥物培養二三十代抗性指數就達到100以上，不能用了。所以，青蒿素再用個二三十年都不會有比它更好的藥物。”

　　由李國橋領銜編著的書籍《青蒿素類抗虐藥》于今年9月出版，他在書中詳細論述了自己對于青蒿素類藥物抗藥性的研究成果，通過研究各種抗瘧藥在體內、體外抗藥性的歷史數據，李國橋認為，青蒿素抗藥性的結論不應匆忙得出，目前已有的臨床數據并不能簡單預測當前及今后將會發生的變化。上個世紀的瘧疾特效藥氯喹確實由于快速產生了抗藥性而導致瘧疾爆發泛濫，青蒿素目前的實驗和實踐數據都比氯喹要好得多。李國橋表示，他現在更關注的并不是抗藥性問題，而是如何在快速清除瘧疾項目完成后“完美收官”，實現科學意義上的“消滅瘧疾”。

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