中加學(xué)者聯(lián)手多年研究找到遺傳性膽汁淤積癥“新元兇”

　　中國與加拿大兩國學(xué)者攜手多年研究，找到導(dǎo)致嬰兒遺傳性膽汁淤積癥的一個(gè)新致病基因。該研究把精確診斷膽汁淤積癥大大向前推進(jìn)了一步，對今后如何精確治療嬰兒遺傳性膽汁淤積癥有重要意義。最新一期該領(lǐng)域國際權(quán)威期刊《肝臟》(Hepatology)在線發(fā)表了這一重要成果。

　　據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染肝病科主任王建設(shè)教授帶領(lǐng)博士丘倚靈等，在國家自然科學(xué)基金和中國加拿大健康合作計(jì)劃的資助下，與復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院出生缺陷研究中心邢清和教授、加拿大不列顛哥倫比亞省癌癥研究所VictorLing教授等聯(lián)手，經(jīng)多年合作研究發(fā)現(xiàn)，“MYO5B基因突變”會引起遺傳性膽汁淤積癥發(fā)生。這是第一個(gè)主要由中國研究人員發(fā)現(xiàn)的膽汁淤積癥致病基因，MYO5B突變導(dǎo)致膽汁淤積的臨床特點(diǎn)等亦被闡明。

　　據(jù)悉，嬰兒出生2至3天后會出現(xiàn)皮膚和眼睛發(fā)黃(即“黃疸”)，多數(shù)在2周內(nèi)會完全消褪；如黃疸同時(shí)伴有小便發(fā)黃或大便顏色發(fā)白，一定是病理性的，系肝膽系統(tǒng)疾病導(dǎo)致血中直接膽紅素升高的表現(xiàn)，醫(yī)學(xué)上稱為嬰兒膽汁淤積癥。

　　嬰兒膽汁淤積癥由膽道系統(tǒng)阻塞，或由各種各樣的肝內(nèi)疾病引起。膽道閉鎖是嬰兒膽汁淤積癥的最常見原因，由各種基因突變引起的遺傳性膽汁淤積癥是嬰兒膽汁淤積的又一類常見病因。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)遺傳性膽汁淤積癥也是成人期膽汁淤積癥的重要病因。遺傳性膽汁淤積癥若不能及時(shí)明確診斷并進(jìn)行個(gè)性化治療和管理，多數(shù)患者的肝臟將持續(xù)受損并進(jìn)展至肝硬化，最終需進(jìn)行肝移植或死亡；反之，針對性地治療可顯著改善預(yù)后。臨床上根據(jù)血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平的高低，醫(yī)生將膽汁淤積癥進(jìn)一步分為低GGT和高GGT，其中低GGT膽汁淤積癥絕大多數(shù)因基因變異引起。

　　遺憾的是，已知的致病基因都是在國外人群中首先發(fā)現(xiàn)的。中國人群中，大約有四分之一的低GGT的疑似遺傳性膽汁淤積癥的患者不能明確診斷，表明可能存在其它尚未發(fā)現(xiàn)的新致病基因。

　　為發(fā)現(xiàn)致病“新元兇”，王建設(shè)研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用目前最先進(jìn)的二代基因測序技術(shù)，開發(fā)了可以一次性篩查63種已知遺傳性膽汁淤積癥致病基因突變的高效篩查方法，并把通過該方法篩查后，仍不能明確病因的遺傳性膽汁淤積癥病例作為研究對象，用于新基因及“新元兇”的鑒定。

　　研究團(tuán)隊(duì)在4個(gè)家系的5例患兒中，發(fā)現(xiàn)“MYO5B基因”存在純合或復(fù)合雜合“雙突變”現(xiàn)象，即5例患兒的父母本身沒有膽汁淤積癥，但各攜帶了1個(gè)基因突變并遺傳給了患兒，符合遺傳學(xué)中隱性遺傳病的遺傳模式；患兒的其他健康兄弟姐妹則只攜帶1個(gè)基因突變，或沒有攜帶該基因的突變，故沒有發(fā)病。

　　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，MYO5B基因的雙突變與低GGT膽汁淤積癥存在顯著的相關(guān)性，占這批不明原因的低GGT遺傳性膽汁淤積癥患者的20%左右。緊接著，研究團(tuán)隊(duì)又在另一批39例低GGT膽汁淤積癥患兒中，篩選出7例不明原因低GGT遺傳性膽汁淤積癥患兒進(jìn)行測序，并確認(rèn)其中2例為MYO5B基因突變患兒；此后，研究團(tuán)隊(duì)又陸續(xù)確認(rèn)了3例MYO5B基因突變引起的嬰兒膽汁淤積癥患兒。進(jìn)一步肝組織活檢病理研究發(fā)現(xiàn)，這些患者肝組織MYO5B基因蛋白表達(dá)均異常。一系列證據(jù)說明MYO5B基因突變很可能是導(dǎo)致遺傳性膽汁淤積癥發(fā)生的“新元兇”。

　　據(jù)了解，該研究在國際公開發(fā)表后，來自法國科學(xué)家的另一個(gè)課題組的報(bào)道，也從側(cè)面證實(shí)了該研究成果的可靠性。(完)

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