復旦團隊與哈佛合作取得慢性疼痛研究新進展

　　央廣網上海4月25日消息（記者傅聞捷通訊員李沁園）日前，復旦大學腦科學研究院研究員王云實驗室與哈佛大學醫學院Dana-Farber癌癥研究所教授馬秋富實驗室合作，發現了傳遞臨床上對嗎啡鎮痛不敏感的慢性動態觸誘發痛的脊髓環路。4月24日，研究成果“Identification of spinal circuits involved in touch-evoked dynamic mechanical pain”在線發表于《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）雜志。

　　據了解，觸誘發痛（mechanical alldoynia）是慢性疼痛的突出癥狀，是臨床上一個十分棘手的問題，目前尚無理想的控制手段，主要原因是其機制不明。近三年，復旦大學腦科學研究院研究員王云實驗室與哈佛大學醫學院Dana-Farber癌癥研究所教授馬秋富實驗室合作，在觸誘發痛的脊髓環路機制研究上取得了一些突破性的研究成果。他們2014年發表在《細胞》（Cell）雜志上的研究工作首次報道了傳遞和“門控”慢性觸誘發痛的脊髓環路（Duan*, Cheng*, et al., Cell, 2014）。

　　臨床上觸誘發痛分為兩種類型，一種是輕觸刺激如風吹/穿衣所觸發的動態觸誘發痛(dynamic allodynia)，另外一種是對皮膚表面施加穩定的壓力引起的點狀或靜態觸誘發痛(punctate/static allodynia)，而長期困擾大部分疼痛病人的是動態觸誘發痛。由于臨床上靜態和動態觸誘發痛對嗎啡的敏感性不同，后者對嗎啡鎮痛不敏感，因此臨床治療更加棘手，因而迫切需要明確其脊髓環路以及對嗎啡不敏感的機制。在前期研究發現敲除脊髓背角表達somatostatin (SOM) 的神經元后，小鼠動態和靜態觸誘發痛都喪失了（Duan*, Cheng*, et al., Cell, 2014）的基礎上，復旦與哈佛合作研究團隊在馬秋富的帶領下，近期進一步研究發現特異性敲除脊髓背角表達vesicular glutamate transporter 3 (VGLUT3)（發育過程中短暫表達）的神經元后，在神經損傷（SNI）、炎癥（CFA/Carrageenan）和去抑制（bicuculline + strychnine）等多種疼痛研究小鼠模型上其毛發輕刷觸發的動態觸誘發痛顯著減輕，而由von Frey纖毛壓迫誘發的點狀觸誘發痛并沒有發生明顯的改變。應用脊髓切片離體電生理技術，研究者對動態觸誘發痛在脊髓背角的神經傳導通路開展了深入研究。他們發現，在脊髓背角存在多條正常情況下被“門控”的外周感覺神經傳導通路（如圖所示），當敲除脊髓背角VGLUT3神經元后，小鼠SNI后選擇性地喪失了通路“1”，而通路“2”和“3”并不發生顯著變化；而敲除脊髓背角的SOM神經元后，以上三條神經傳導通路都喪失。上述研究結果第一次證明，臨床上對嗎啡鎮痛不敏感的動態觸誘發痛是由脊髓背角的VGLUT3神經元通過多突觸間接的Aβ通路（通路“1”）傳遞的。該研究結果有望為臨床上頑固性的動態觸誘發痛的臨床干預和新藥靶點發現提供理論依據。

　　復旦大學王云課題組研究助理程龍珍作為復旦大學公派博士后在哈佛馬秋富實驗室先后開展了三年的合作研究，在哈佛實驗室建立起了脊髓片離體電生理研究平臺，為研究闡明痛傳導脊髓神經環路提供了重要的技術支持；皖南醫學院博士張艷也為本論文提供了部分電生理支持，王云課題組碩士研究生陳洋洋對神經損傷誘發的不同機械疼痛通路的存在進一步提供了行為學支持。程龍珍（自去年10月為腦院青年獨立研究員），（自去年10月為腦院青年獨立研究員），與哈佛大學博士段波、黃天文是該論文的共同第一作者，王云和馬秋富是該論文的共同通訊作者，復旦大學是該論文的第一作者單位。該課題獲得了國家自然科學基金面上項目和美國NIH基金等項目的資助。

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